シスプラチン、メトトレキサートによる腎障害の対処法

• ●確立された治療法は存在しないため、腎機能評価と鑑別を適切に行い、予防と早期発見、対応に努めることが重要となる。

【予防】

• ●腎機能評価：下記のような指標をもとに経時的に評価を行う。なお、元々の腎機能が影響するため、治療開始前の評価も重要である。
  • ・推定糸球体濾過量(eGFR)：
    栄養不良、極端なろう痩や肥満がなければ評価指標として推奨される。筋肉量が標準値と著しく異なる患者においては血清Cr値からのeGFR測定ではなく、蓄尿によるGFR測定などが推奨される。
  クレアチニンクリアランス(Ccr)
  Cockcraft-Gault式を用いて算出することが一般的である。酵素法によるCr値を用いる場合は補正（測定されたCr値に0.2を加える）が必要となる。
  Cockcraft-Gault式　推算Ccr（mL/分）＝（140−年齢）×体重（kg）÷（72×血清Cr）（女性は×0.85）
  日本腎臓学会のGFR推算式(eGFR)
  eGFR（mL/分/1.73m²）＝194×血清Cr−1.094×年齢−0.287（女性は×0.739）
  Jelliffe式
  推定Ccr（mL/分/1.73m²）＝ $\frac{\mathrm{98-0.8\times （Age-20）}}{\mathrm{Scr}}$
• ●腎機能測定式には、各種方法がある。 生理物質であるクレアチニンの腎クリアランスがよく使用されるが、クレアチニンは、糸球体分泌によっても排泄されているので、 GFRを過剰評価している。これらのない最も正確な糸球体濾過量（GFR）は、イヌリンクリアンスである。しかし、イヌリン投与は複雑な 手順があり、日常診療における測定は煩雑である。
• ●血清クレアチニン値、年齢、体重を用いたCockcraft-Gault式は、健常者を元に作成されているので、るい痩のあるがん患者には、クレアチニンの産生量が少なく、腎機能を過小評価する可能性がある。
• ●Jelliffe式などは、がん患者を基本に作成されているが、日本人に当てはまる式がない。
• ●腎障害時のがん薬物療法ガイドライン（日本腎臓学会）では、患者が標準的な体格であれば、体表面積補正していないeGFRを使用することが推奨されている。eGFRは、1.73m²あたりの推定式なので、実際の患者の体格に合わせてeGFR（1.73m²）÷1.73×患者の体表面積（m²）が正しいGFRとなる。

《シスプラチン》

• ●大量補液：シスプラチンの尿中濃度低下と強制利尿による尿細管との接触時間短縮のため、大量補液が推奨されている。添付文書には、下記のとおり記載がある。（成人の場合）
  • ・投与前：1,000～2,000mLの適当な輸液を4時間以上かけて投与
  • ・投与時：投与量に応じて500～1,000mLの生理食塩液又はブドウ糖－食塩液に混和し、2時間以上かけて点滴静注
  • ・投与終了後：1,000～2,000mLの適当な輸液を4時間以上かけて投与
• ●ショートハイドレーション：長時間の大量補液は入院を要し、患者の負担となる。そこで、腎機能・PS・年齢等を考慮し、十分な経口水分補給が可能（1,000mL/日程度）な患者に対して、短時間の少量補液を行うショートハイドレーションが推奨される。詳細については、『がん薬物療法時の腎障害診療ガイドライン 2022』や日本肺癌学会の『シスプラチン投与におけるショートハイドレーション法の手引き（https://www.haigan.gr.jp/modules/guideline/index.php?content_id=44）』等を参照する。
• ●利尿剤：強制利尿のため、必要に応じてマンニトール及びフロセミド等の利尿剤を投与する。
• ●マグネシウム：シスプラチン投与時には腎からの排泄亢進と消化管毒性により低マグネシウム血症が高頻度に発現するが、低マグネシウム血症は近位尿細管におけるシスプラチンの再吸収を促進することにより、腎障害を増悪させる可能性がある。そのため、マグネシウムの予防的投与が考慮される。
• ●シスプラチンの腎障害は、遊離型プラチナの最高血中濃度に相関する。シスプラチン点滴後の遊離型プラチナ濃度は、点滴終了後にピークとなり、2時間程度かけて低下してゆく。血漿タンパクと結合後のプラチナは、腎障害を生じにくい。従って、腎障害の予防には、投与後2時間以内に排泄される遊離型のシスプラチンを希釈し、いかに効率よく排泄するかにある。投与中の尿量確保を最大（100mL/hr、2400mL/日以上）とし、シスプラチンの投与時間を遅くする方がよい（1mg/kg/hr以下）。

  参考：Sasaki Y, et al.: Cancer Chemother Pharmacol. 1989; 23: 243-6.

• ●腎機能低下患者に毒性軽減のため抗がん剤投与量を減量することが推奨される。
  • ・ CDDPでは、GFR;60mL/分以上で通常量。60-46mL/分＝75％、45-31mL/分＝50％、30mL/分以下は、禁忌である。
    （レジメンによっては、カルボプラチン（CBDCA）で代替する場合もある。CBDCAでは、GFR;60mL/分以上で、カルバート式^※に基づいた、通常量が使用できる。透析患者では、GFR=5-10mL/分を代入したカルバート式を使用する）。
• ●メトトレキサートでは、GFR10-50mL/分で50％に減量。10mL/分未満は禁忌。
  ※カルボプラチン投与量（mg）= 目標AUC（mg/mL･分）×（GFR［mL/分］+25）
＊薬剤の詳細は各製品の電子添文をご参照ください。
• ●利尿剤については、フロセミドとマンニトールが使用されるが、両者の優越については結論がない。


参考：

• Santoso JT, et al.: Cancer Chemother Pharmacol. 2003; 52: 13-8.
• Ostrow S, et al.: Cancer Treat Rep. 1981; 65: 73-8.
• Pera MF Jr, et al.: Cancer Res. 1979; 39: 1269-78.
• ●ハイドレーション量については、ハイドレーション量と腎障害の頻度は相関しないことも指摘されている。

  参考：Stewart DJ, et al.: Cancer Chemother Pharmacol. 1997; 40: 293-308.

• ●ハイドレーションへのマグネシウムの追加は、8mEqあるいは20mEqの投与により腎毒性の発生率に差がないことが報告されている。 一般に、経静脈的にマグネシウムイオンとして10-20mEqの投与が行われるが、経口でのマグネシウム投与の有効性は示されていない。

  参考：

  • Miyoshi T, et al.: Support Care Cancer. 2022 ; 30: 3345-51.
  • Willox JC, et al.: Br J Cancer. 1986; 54: 19-23.
• ●シスプラチンのハイドレーションに使用する輸液については、クロルイオンの補充が重要である。これが少ない場合、クロルと結合していない活性プラチナが増えるため、毒性が高まることが実験的に知られる。従って、シスプラチンを投与する際の輸液には生理食塩液が望ましい。

  参考：Litterst CL.: Toxicol Appl Pharmacol. 1981; 61: 99-108.

《メトトレキサート》

• ●用量調節：明確な基準はないが、リスクベネフィットを考慮の上で用量調節が検討される。なお、腎機能障害のある患者には禁忌となっている。
• ●補液：添付文書には、下記のとおり記載がある。
  十分な水分の補給（100～150mL/m²/時間）を行い、メトトレキサートの尿への排泄を促すよう考慮し、全尿量のチェックを経時的（6時間ごと）に行うこと。
• ●尿のアルカリ化：尿のpHが低くなることでメトトレキサートの結晶が析出しやすくなる（尿pHが6.0から7.0に上昇すると溶解度は5～8倍高くなる）ため、尿のアルカリ化が推奨される。添付文書には、下記のとおり記載がある。
  500mLの補液あたり17～34mEqの炭酸水素ナトリウム（7％メイロン20mL 1～2管/補液500mL）をメトトレキサート投与前日からロイコボリン救援投与終了まで継続投与すること。
• ●利尿剤：利尿作用と尿のアルカリ化作用を持つアセタゾラミドの使用が推奨される。なお、尿を酸性化するフロセミドやチアジド系利尿剤などの使用は避ける。

【治療】

• ●鑑別：腎前性、腎性、腎後性の鑑別を行う。鑑別に有用な検査として、尿検査（Na濃度、尿酸濃度など）血液検査、血液ガス分析、 腹部エコーなどが有用である。
• ●治療：発症後は一般的な急性腎機能障害と同じ対応となる。
  • ・被疑薬の投与中止
  • ・水・電解質の調節
  • ・栄養管理（カロリー・蛋白摂取量の管理、カリウム・食塩などの制限）
  • ・病態が進行する場合は、透析療法を考慮する。

【シスプラチンによる腎機能障害のリスク因子】

• ●低アルブミン血症、喫煙、女性、高齢、他抗がん剤の併用、血清カリウム、心血管疾患の合併、糖尿病、進行がん、CDDP総投与量などがリスク因子をして使用することを推奨する。
  • ・ 年齢は、1歳あたり1.03倍リスクが増える。
  • ・ 低Mg血症は、尿細管におけるプラチナ濃度を増加させる。
  • ・ その他のリスク因子としては、パクリタキセルの併用（オッズ=4.0）、喫煙（2.5）、低アルブミン血症（3.5）などがある。
    （喫煙の腎機能への影響は、酸化的ストレスの増加と血管収縮が原因と考えられる）
• ●NSAIDsについては、関連ないという報告や腎障害のリスクを2倍程度に増加させるなど見解が分かれる。 COX-2選択薬の腎障害が少ないという根拠も弱い。シスプラチン投与患者にNSAIDsを使用する場合、リスクベネフィットを考慮し、短期的な使用にとどめ、代替できる場合、アセトアミノフェンを使用することなどを検討する。